(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210818121.1 (22)申请日 2022.07.12 (71)申请人 上海玮沐医疗科技有限公司 地址 201422 上海市奉贤区中国 （上海） 自 由贸易试验区临港新片区新杨公路 860号10幢 (72)发明人 丁雨雪　解荡　 (74)专利代理 机构 上海思捷知识产权代理有限 公司 312 95 专利代理师 罗磊 (51)Int.Cl. A61K 51/06(2006.01) A61K 51/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61L 24/00(2006.01)A61L 24/06(2006.01) A61L 24/08(2006.01) (54)发明名称 一种放疗微球的制备方法及放疗微球 (57)摘要 本发明提供了一种放疗微球的制备方法及 放疗微球， 制备方法包括S1： 将有机大分子和离 子型丙烯酸单体聚合制备得到有机大分子水凝 胶微球； S2： 将所述S1中制备得到的有机大分子 水凝胶微球浸入到Y90离子 溶液中； S3： 采用碱性 溶液对经所述S2处理后的有机大分子水凝胶微 球进行处理； S4： 对所述S3处理后的有机大分子 水凝胶微球脱水处理得到所述放疗微球； 其中， 所述有机大分子水凝胶微球中的有机大分子为 包含羟基且分子量为2 ×104‑10×104的有机大 分子。 本发明的放疗微球具有Y90的负载率高、 不 易脱落等优点， 且解决了小微球穿透肝窦的风 险， 术前不需要做预手术确定分流数。 权利要求书1页 说明书9页 附图2页 CN 115120749 A 2022.09.30 CN 115120749 A 1.一种放疗微球的制备 方法， 其特 征在于， 包括： S1： 将有机大分子和离 子型丙烯酸单体聚合制备 得到有机大分子水凝胶微球； S2： 将所述S1中制备 得到的有机大分子水凝胶微球浸 入到Y90离子溶液中； S3： 采用碱性溶 液对经所述S2处 理后的有机大分子水凝胶微球进行处 理； S4： 对所述S3处 理后的有机大分子水凝胶微球脱水处 理得到所述 放疗微球； 其中， 所述有机大分子为包 含羟基且分子量 为2×104‑10×104的有机大分子 。 2.根据权利要求1所述的一种放疗微球的制备方法， 其特征在于， 所述有机大分子选自 聚乙烯醇、 聚丙烯酸、 玻尿酸和壳聚糖中的一种或几种组合。 3.根据权利要求1所述的一种放疗微球的制备 方法， 其特 征在于， 所述S1具体包括： S11： 对有机大分子进行功能修饰， 接枝可聚合的官能团， 得到功能化的大分子水凝胶 中间体； S12： 将所述大分子水凝胶中间体与离子型丙烯酸单体以反相悬浮聚合的方式共聚形 成所述有机大分子水凝胶微球。 4.根据权利要求3所述的一种放疗微球的制备方法， 其特征在于， 所述S11中， 对所述有 机大分子进行功能修饰， 接枝的可聚合的官能团包括丙烯酸酯和/或丙烯酰胺。 5.根据权利要求4所述的一种放疗微球的制备方法， 其特征在于， 所述S11具体包括： 对 包含羟基的有机大分子， 采用N ‑(2,2‑二甲氧基乙基) ‑2‑丙烯酰胺进行修饰， 得到功能化的 大分子水凝胶中间体。 6.根据权利要求3所述的一种放疗微球的制备方法， 其特征在于， 所述S12中， 所述离子 型丙烯酸单体包括2 ‑丙烯酰胺‑2‑甲基丙磺酸钠单体、 2 ‑甲基丙烯 酰胺‑2‑甲基丙磺酸钠单 体、 2‑丙烯酰胺 ‑2‑甲基丙磷酸钠单体和/或丙烯酸钠单体。 7.根据权利要求6所述的一种放疗微球的制备 方法， 其特 征在于， 所述S12具体包括： 将离子型丙烯酸单体和过硫酸盐溶解于水中， 然后加入所述大分子水凝胶中间体搅拌 均匀， 得到聚合物单体溶 液； 取乙酸丁脂， 加入乙酸纤维素， 在通入氮气或惰性气体的环境下， 加热至50 ‑75℃恒温 搅拌均匀， 然后加入所述聚合物单体溶 液和四甲基乙二胺， 形成油水混合反应 体系； 所述油水混合反应体系在50 ‑75℃下搅拌反应1 ‑24小时， 然后将反应后混合物过滤， 收 集微球， 微球经清洗 干燥后得到所述有机大分子水凝胶微球。 8.根据权利要求7所述的一种放疗微球的制备方法， 其特征在于， 所述S12的所述油水 混合反应体系中， 聚合物单体的总浓度为50 ‑100g/L， 功能化大分子水凝胶中间体占聚合物 单体总质量的70％ ‑90％， 离子型丙烯酸单体占聚合物单体总质量的4％ ‑8％， 过硫酸盐浓 度为3‑6g/L， 四甲基乙二胺浓度为1 ‑5g/L， 乙酸纤维素浓度为2 ‑4g/L。 9.根据权利要求1所述的一种放疗微球的制备方法， 其特征在于， 所述S4中， 对所述S3 处理后的有机大分子水凝胶微球进清洗， 筛网分筛后用丙酮脱水处理， 然后烘干得到所述 放疗微球。 10.一种放疗微球， 其特征在于， 采用 如权利要求1 ‑9任一项所述的放疗微球的制备方 法制备得到， 所述放疗微球的粒径为30 ‑300 μm， 所述放疗微球中Y90粒子的粒径为5 ‑50 μm， 所述放疗微球中Y90的负载量 为10‑50％。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115120749 A 2一种放疗微球的制备方 法及放疗微球 技术领域 [0001]本发明涉及医疗设备技 术领域， 特别涉及一种放疗微球的制备 方法及放疗微球。 背景技术 [0002]全世界上每年新增肝癌病人近百万人， 其中中国占到了55％的比例。 肝癌作为中 国仅次于肺癌的第二大癌症， 每年有大于40万台针对肝癌病 人的手术。 由于肝癌为沉默性 疾病， 早期无症状， 病程发展快， 所以绝大部分患者发现时都处于中晚期。 而针对中晚期肝 癌患者， 基本上都要进 行经动脉栓塞化疗手术(TACE)。 早期传统的经动脉栓塞化疗手术(c ‑ TACE)通过碘油、 聚乙烯醇(PVA)颗粒、 明胶海绵颗粒或者空白微球对肿瘤靶灶供血动脉进 行栓塞， 通过 “饥饿”治疗的方式阻断肿瘤的血供， 达到杀灭肿瘤的目的。 近年来随着国外载 药栓塞微球技术的引入， 越来越多的病人和医生开始接受采用这类产品。 区别于传统c ‑ TACE， 载药栓塞微球技术采用可载药微球负载药物， 载药栓塞微球达到肿瘤靶灶供血动脉 除可以进行栓塞外， 还可以实现药物缓释， 辅助化疗药物进行治疗， 两种治疗作用叠加， 以 期可达到“1+1＞2”的效果， 这 一类TACE手术被定义 为d‑TACE手术。 [0003]随着医疗技术的发展， 在d ‑TACE手术的基础上发展而来的经动脉栓塞放疗手术 (TARE)逐渐得到发展， 区别于d ‑TACE微球， TARE微球所载药物 为具有放射性的核酸药物， 其 原理是在肿瘤内部植入放射性粒子， 通过持续低剂量辐射， 杀伤肿瘤细胞。 该产品融合了传 统的放射治疗与血管介 入治疗两种方式， 此外， 因为放射线的辐射距离有限， 可有效降低放 射治疗对 人体正常肝细胞和其他器官的损伤。 钇90(Y90)是金属钇的放射性同位素， 半衰期 为64h， 辐射类型为纯β辐射(0.9MeV)， 可由90Sr ‑90Y发生器或者由钇89入反应堆辐照后 得 到， 主要用于制备治疗用放射性药物。 Y90相对较高的能量 发射使其在人体组织中的最大穿 透力约为 11毫米， 其可与微球相连， 这些特性使其特别适合临床使用。 钇作为药物的研究开 始很早， 1965年， 美国外科医生阿里尔(Ariel)等研 究人员通过介入技术， 将一种比发丝直 径还小的Y90放射微球输注给10名无法手术的原发性肝癌和胰腺癌患者， 通过肝动脉， 微球 嵌入肿瘤的血管床， 一刻不停地对其进行近距离辐射， 却 不会损伤正常肝细胞。 最终， 他们 中大部分人都出现了癌肿瘤缩小、 疼痛减轻的效果。 在医学领域， Y90常被用在依多曲肽及 替伊莫单抗等抗癌药物中， 附着在药品上与癌细胞结合， 通过β 射线使癌细胞的DNA产生变 异， 进而停止增殖， 是一种理想的可用于抗癌治疗的放射性核素。 目前市面上Y90的产品主 要分为三类： Y90玻璃微球和Y9 0树脂微球(20～30 μm)以及Y90 ‑EDTMP。 其中， Y90微球主要用 于治疗肝癌(动脉内注射)， Y90 ‑EDTMP则可用于治疗白血病 、 骨髓细胞瘤等。 [0004]目前， 全球仅有两款可用于治疗肝癌的TARE放疗微球上市， 分别是SIR ‑Spheres和 TheraSphere， 两者均为Y90放疗微球， 前者 为Y90树脂微球， 后者 为Y90玻璃微球。 [0005]Y90树脂微球是一种可用于肝部恶性肿瘤 选择性内照射治疗(S IRT)的放射性核素 药物， 广泛用于原发性肝癌、 结直肠癌肝转移 等肝部肿瘤的治疗， 也可与其他药物或其他治 疗方式共同使用， 以达到更好的治疗效果。 Y90树脂微球是钇结合具有生物相容性的树脂微 球(20～60 μm)形成带有放射性的Y90树脂微球。 树脂微球比重较玻璃微球轻， 接近于血液，说　明　书 1/9 页 3 CN 115120749 A 3