(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210708446.4 (22)申请日 2022.06.22 (71)申请人 大连万福制药有限公司 地址 116318 辽宁省大连市长兴岛经济区 峦秀路50号 申请人 北京世纪迈劲生物科技有限公司 (72)发明人 魏克思　付朋　赵庆迪　吴一非　 方典军　孙庆发　 (74)专利代理 机构 大连星海专利事务所有限公 司 21208 专利代理师 杨翠翠 (51)Int.Cl. C07C 201/08(2006.01) C07C 205/56(2006.01) C07C 253/30(2006.01)C07C 255/33(2006.01) C12P 7/40(2006.01) C12N 9/14(2006.01) C12N 1/20(2006.01) C12R 1/125(2006.01) (54)发明名称 一种合成吲哚布芬中间体2- （4-硝基苯基） 丁酸的方法 (57)摘要 一种合成吲哚布芬中间体2 ‑（4‑硝基苯基） 丁酸的方法， 其属于医药中间体技术领域。 该方 法在氰基水解制备2 ‑（4‑硝基苯基） 丁酸时引用 枯草芽孢杆菌， 水解氰基为羧酸， 以达到代替传 统用硫酸水解的条件， 优化了反应方案， 使得反 应的产率大幅度提高。 同时降低了反应的危险 性， 反应催化剂循环使用也不会使生产成本提 高。 因为反应转化率的提高， 所 以不需要每步中 间体的分离纯化， 只需控制加料顺序就可以在一 起直接反应。 改善了反应中产生的污染物， 较少 了对环境的污染。 优化后的反应方案， 产率得到 提高， 成本降低， 环境友好， 符合绿色现代 化生产 要求。 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 114940649 A 2022.08.26 CN 114940649 A 1.一种合成吲哚布芬中间体2 ‑(4‑硝基苯基)丁酸的方法， 其特征在于： 该方法包括以 下步骤 在三口烧瓶中加入水， 氢氧化钠， 20～25℃， 加入苯乙腈， 苄基三乙基氯化铵， 搅拌均 匀， 滴加溴乙烷至 反应液中， 滴加完 毕， 保温反应； 结束后， 甲苯萃 取， 合并有机层， 分别用稀 硫酸和水进行洗涤， 浓 缩甲苯至无馏分， 得到α ‑苯基丁腈； 所述苯乙腈与溴乙烷的摩尔比为1:0.9 ‑0.97； 苄基三乙基氯化铵的用量为苯乙腈重量 的2‑4％； 依次向反应瓶中投入α ‑苯基丁腈， 氰水解酶和磷酸氢二钾缓冲溶液， 然后20～25℃反 应； 反应结束， 过滤， 氰水解 酶套用， 降温至5～10℃， 搅拌， 过滤， 干燥得到2 ‑苯基丁酸， 滤液 套用； 所述氰水解酶来自于枯 草芽孢杆菌， 枯 草芽孢杆菌的用量 为α‑苯基丁腈重量的一半； 向反应瓶中加入浓硫酸， 控制温度40℃以下， 向反应瓶中加入α ‑苯基丁酸， 冰醋酸， 控 制温度0～5℃， 向反应液中滴加硫酸跟硝酸的混酸， 滴加完毕， 搅拌反应； 所述α ‑苯基丁酸 与硝酸当量比为1:1.5～1.8； 反应结束， 控制温度10℃以下， 向反应液中滴加水， 10～ 15℃搅拌析晶， 过滤， 干燥得到 粗品2‑(4‑硝基苯基)丁 酸； 再经过甲苯跟水的重结晶， 得到产品2 ‑(4‑硝基苯基)丁 酸。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114940649 A 2一种合成吲哚布芬中间体2 ‑(4‑硝基苯基)丁酸 的方法 技术领域 [0001]本发明涉及 研发一种高效吲哚布芬中间体2 ‑(4‑硝基苯基)丁酸的方法,其属于医 药中间体技 术领域。 背景技术 [0002]2‑(4‑硝基苯基)丁酸， 是一种医药中间体， 主要作为吲哚布芬的合成。 吲哚布 芬是 一种抗血小板聚集药， 还兼顾 抗凝作用， 同时吲哚布芬还具有舒张血管、 抑制单核细胞 组织 因子表达及活性、 抗肾纤维化 等作用， 具有良好的市场前 景。 [0003]但是传统的工艺方法中存在一些问题， 特别是在水解反应时， 反应使用硫酸进行 水解， 对反应环境影响较大， 且反应的安全系数低， 反应时间长， 温度高， 产率差， 最后还产 生大量费水和大量有机溶剂等污染物； 对环境的危害较大， 最终产物提纯困难； 提高成本， 给人和环境带了不可避免的灾害。 因此 该流程中的步骤需要得到改进和优化。 发明内容 [0004]本发明的目是在氰基水解时， 通过引用含氰水解酶的枯草芽孢杆菌以代替浓硫酸 作为水解催化剂， 枯草芽孢杆菌可以在常温常压的氛围下进行水解， 可以将该步的反应产 率提高到95％以上。 同时该催化剂， 历经20次循环之后， 催化剂活性并没有发生明显降低。 可以避免催化剂使用造成生产成本的提高， 同时该工艺减少 了环境污染， 降低了后处理的 难度； 且操作容易， 处理简单。 采用这种优化后的合 成路线， 具有产率大幅度提高， 降低了成 本， 提高安全性， 节省能源等诸多优点， 符合绿色反应的现代化工生产要求。 [0005]本发明所采用的技 术方案是： [0006]研发一种合成吲哚布芬中间体2 ‑(4‑硝基苯基)丁酸方法， 吲哚布芬中间体2 ‑(4‑ 硝基苯基)丁 酸的结构式如下： [0007] [0008]该方法包括如下步骤： [0009]1.一种合成吲哚布芬中间体2 ‑(4‑硝基苯基)丁酸的方法， 其特征在于： 该方法包 括以下步骤 [0010] [0011]在三口烧瓶中加入水， 氢氧化钠， 20～25℃， 加入苯乙腈， 苄基三乙基氯化铵， 搅拌说　明　书 1/4 页 3 CN 114940649 A 3